В 1940 г. люксембуржцам пришлось второй раз пережить вторжение германских войск. Правительство и великая герцогиня Шарлотта эмигрировали, не признав захватчиков, и вернулись на родину уже после изгнания фашистов.
Назначенный Гитлером 2 августа 1940 г. гауляйтер Кобленца и Трира шеф гражданской администрации Люксембурга Густав Зимон получил задание «вернуть старую германскую землю Люксембург в лоно великогерманского рейха». В сентябре 1942 г. в ответ на решение фашистской Германии включить Люксембург в состав гитлеровской империи и ввести всеобщую мобилизацию в фашистскую армию люксембуржцами была проведена крупнейшая в истории страны всеобщая стачка. Эта стачка способствовала срыву планов гитлеровцев, усилению в стране движения Сопротивления. Она ярко продемонстрировала волю народа к борьбе за независимость. 90—95% люксембуржцев в выданных им оккупантами анкетах написали, что их национальность не немецкая, а была и будет люксембургской, подданство — люксембургское, родной язык — лётцембургеш. Насильно мобилизованные в гитлеровскую армию люксембуржцы при первой же возможности убегали к партизанам, иные через Пиренеи уходили в армии союзников. Прямой материальный ущерб, причиненный Люксембургу войной, составил, согласно официальным данным, по тогдашнему курсу 20 млрд. фр.
В феврале 1945 г. Люксембург был освобожден от немецко-фашистских войск англо-американскими войсками. Осенью 1945 г. состоялись выборы в парламент с участием коммунистов (они входили в правительство до 1947 г.). В 1948 г. из конституции Люксембурга была изъята статья о его постоянном нейтралитете.