В 1443 г. Люксембург завоевывает Филипп Бургундский, открывший черную страницу в истории герцогства. С этой даты идет отсчет четырех столетий иноземного господства. «Если есть в мире клочок земли, который испытал всю ярость, то это Люксембург, который как-то в течение двух лет был завоеван дважды и нещадно разорялся как врагами, так и друзьями»,— писал в XV в. уроженец герцогства гуманист Николаус Мамеранус.
Завоевание территории Люксембурга Филиппом Бургундским имело большое значение: оно положило конец не только независимости Люксембурга, но и германским связям герцогства. Официальным языком правительства и администрации стал французский.
Брак внучки Филиппа Доброго Марии Бургундской с Максимилианом Австрийским Габсбургом предотвратил аннексию Нидерландов и Люксембурга со стороны Франции. Сын Марии Бургундской и Максимилиана Австрийского Филипп Красивый женился на наследнице испанского престола Хуане Кастильской, дочери Фердинанда Арагонского и Изабеллы Кастильской—основателей абсолютной монархии и Испании, что положило начало длительной унии Люксембурга с Испанией.
Испанский режим был жестоким и паразитическим. Против этого режима поднялось население почти всех испанских Нидерландов, объединившись в 1566 г. в так называемом Иконоборческом восстании. Лишь люксембуржцы остались в стороне, более того, губернатор герцогства граф фон Ман-сфельд участвовал вместе с «кровавым» герцогом Альбой в жестоком подавлении восстания.
В 1648 г. по Вестфальскому миру северная часть Нидерландов была провозглашена Голландской республикой, а южная часть, куда входили Бельгия и Люксембург, осталась под властью Испании.